Ученые выяснили, что экспериментальное противораковое соединение, которое считалось блокатором одного типа ферментов, на самом деле подавляет рост глиобластомы преимущественно через совершенно другую мишень. Исследователи Сиднейского университета установили механизм действия соединения QC6352 и его клинического аналога завондемстата. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
Читайте: Пенсии в России резко вырастут в октябре: кто получит прибавку
QC6352 создавался как ингибитор семейства ферментов KDM4. Эти белки участвуют в регулировании активности генов и нередко присутствуют в повышенных количествах в опухолевых клетках. Предыдущие эксперименты показывали, что соединение эффективно подавляет жизнеспособность стволовых клеток глиобластомы, поэтому ученые предполагали, что эффект обусловлен именно блокировкой KDM4.
Однако новый анализ показал другую картину. Исследователи установили, что QC6352 очень сильно подавляет фермент дигидрооротатдегидрогеназу, или DHODH. Этот фермент необходим клеткам для самостоятельного производства пиримидинов — компонентов, используемых при создании ДНК и РНК.
Чтобы определить, какая из двух мишеней действительно отвечает за противоопухолевый эффект, ученые сравнили несколько соединений и провели эксперименты со стволовыми клетками глиобластомы. Ингибиторы KDM4, которые не воздействовали на DHODH, не воспроизводили выраженное действие QC6352. Напротив, препараты, блокирующие DHODH, демонстрировали сходное подавление роста опухолевых клеток.
Дополнительным доказательством стал эксперимент с уридином. Добавление этого вещества в питательную среду полностью устраняло способность QC6352 и завондемстата подавлять рост клеток глиобластомы. Уридин позволяет клеткам получать необходимые пиримидины обходным путем, поэтому такой результат указывал на то, что основной эффект препаратов связан именно с нарушением их синтеза.
Ученые также использовали измененную форму DHODH, устойчивую к действию подобных ингибиторов. Когда клетки глиобластомы начинали производить этот вариант фермента, эффективность QC6352 и завондемстата резко снижалась. При этом аналогичного подтверждения ключевой роли KDM4 исследователи не получили.
Анализ структуры показал, что QC6352 связывается с DHODH чрезвычайно эффективно. Клинический аналог препарата — R-завондемстат — также оказался мощным ингибитором этого фермента. Различия в способности разных вариантов завондемстата подавлять рост опухолевых клеток значительно лучше соответствовали силе их действия на DHODH, чем влиянию на KDM4.
Исследователи пришли к выводу, что оба соединения фактически воздействуют сразу на две мишени, однако именно блокировка DHODH является основным механизмом их действия против глиобластомы в изученных моделях. Это открытие важно для дальнейшей разработки подобных препаратов, поскольку неправильное понимание их настоящей мишени может влиять на выбор пациентов и комбинаций с другими методами лечения.
Авторы также разработали новые соединения, которые способны блокировать KDM4 практически без воздействия на DHODH. Это позволит в дальнейших экспериментах отдельно исследовать роль каждого механизма и точнее определить, какие мишени действительно перспективны для лечения глиобластомы.
Читайте также:
- Россиянам грозят новые ограничения: что уже изменилось в октябре
- Платежки за ЖКХ резко выросли: сколько теперь придется платить россиянам
- Еще одна пандемия грозит России: количество больных стремительно увеличивается
